ยีนบำบัดโรคเคียวมาพร้อมกับความหวังและความท้าทาย

กุมารแพทย์ Erica Esrick กล่าวถึงการรักษาเซลล์เคียวที่มีอยู่และการทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่

ทุกวันนี้ เป็นที่ชัดเจนว่ายีนของเราไม่เพียงแต่ทำให้เกิดโรคต่างๆ มากมายเท่านั้น แต่ยังมีวิธีรักษาอีกด้วย แต่นั่นไม่ใช่กรณีเสมอไป จนกระทั่งปี 1949 นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นพบสาเหตุของโรคในระดับโมเลกุล – มีรากมาจากรหัสพันธุกรรม โรคนี้เป็นโรคเลือดที่เรียกว่าโรคเคียวซึ่งเป็นโรคที่สืบทอดมาซึ่งทำให้เกิดอาการปวดอย่างรุนแรงและทำให้ร่างกายทรุดโทรม เกือบ 75 ปีต่อมา นักวิจัยกำลังพัฒนายีนบำบัดเพื่อรักษา

โรคเซลล์รูปเคียวเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนที่สำคัญในเฮโมโกลบินซึ่งช่วยขนส่งออกซิเจนในเซลล์เม็ดเลือดแดง โดยปกติแล้ว เฮโมโกลบินจะยอมให้ “เซลล์เม็ดเลือดแดงหย่อนยานและยืดหยุ่นได้มาก และลื่นและเลื่อนผ่านหลอดเลือดได้ง่าย” กุมารแพทย์ Erica Esrick กล่าว แต่การกลายพันธุ์ในยีนเดียว ยีนHBBทำให้เฮโมโกลบินเรียงซ้อนกันเป็นสายยาวภายในเซลล์เม็ดเลือด ทำให้พวกมันมีรูปร่างเคียวที่ไม่ยืดหยุ่น แทนที่จะ “นิ่มนวล” เซลล์เม็ดเลือดแดงแข็งจะติดอยู่ในหลอดเลือด ทำให้เลือดไหลเวียนไม่ได้

เซลล์เคียวส่งผลกระทบต่อผู้คนนับล้านทั่วโลก โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่บรรพบุรุษมาจากอนุภูมิภาคทะเลทรายซาฮารา บางส่วนของตะวันออกกลางและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ตัวอย่างเช่น ในสหรัฐอเมริกาประมาณ 100,000 คนอาศัยอยู่กับโรคนี้ ส่วนใหญ่เป็นคนผิวดำหรือลาติน ผู้ที่เป็นโรคเคียวจะมีอายุขัยสั้นลง โดยเฉลี่ยแล้วจะมีอายุเฉลี่ยปลายๆ 40 ปี ส่วนใหญ่เกิดจากโรคหลอดเลือดสมองหรืออวัยวะเสียหายจากหลอดเลือดอุดตัน เอสริก จากโรงพยาบาลเด็กบอสตันและโรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ด และคนอื่นๆ พยายามต่อสู้กับโรคนี้ด้วยการบำบัดด้วยยีน

การบำบัดด้วยยีนพยายามที่จะจัดการกับข้อมูลของชีวิตโดยแทนที่ ปิดใช้งาน หรือแก้ไขยีนที่ขาดหายไปหรือแตกหัก และเพื่อรักษาผู้ป่วย แต่การเดินทางไปสู่การบำบัดด้วยยีนที่ได้รับการอนุมัติจำนวนหนึ่งในปัจจุบัน รวมถึงโรคต่างๆ เช่น โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องร่วมขั้นรุนแรง หรือ SCID มะเร็ง ในเลือดบางชนิด และการลีบของกล้ามเนื้อกระดูกสันหลังนั้นเป็นเรื่องที่ยาก การทดลองทางคลินิกในช่วงต้นปี 1990 ไม่ได้ผล และทศวรรษ 2000 ก็ได้ผลลัพธ์ที่ไม่ได้ตั้งใจและบางครั้งอาจถึงตายได้ รวมถึงการเจ็บป่วยที่คล้ายกับมะเร็งเม็ดเลือดขาว

แม้จะมีความท้าทายของยีนบำบัด แต่นักวิจัยหลายคนเชื่อว่าเซลล์รูปเคียวเป็นเป้าหมายที่ดี เนื่องจากวิถีทางโมเลกุลเป็นที่เข้าใจกันดีและตรงไปตรงมา ยิ่งไปกว่านั้น ยีนทุกชุดไม่จำเป็นต้องแก้ไขเพื่อให้เกิดผล (บุคคลที่สืบทอดยีนกลายพันธุ์จากพ่อแม่เพียงคนเดียว เช่น ไม่เกิดโรคเคียว)

Esrick เป็นผู้นำร่วมในการทดลองทางคลินิกเพื่อทดสอบยีนบำบัดที่พยายามกระตุ้นให้ร่างกายสร้างฮีโมโกลบินที่มีสุขภาพดีซึ่งผลิตโดยทารกในครรภ์และเด็กเล็ก แต่ไม่ใช่ผู้ใหญ่ที่เรียกว่าเฮโมโกลบินในครรภ์ ดีเอ็นเอสำหรับสร้างสารพันธุกรรมสั้นๆ ที่เรียกว่า microRNA ถูกส่งโดยไวรัสเข้าสู่เซลล์จากไขกระดูกของผู้ป่วย ไวรัสที่เรียกว่าเวกเตอร์แทรก DNA ลงในพิมพ์เขียวทางพันธุกรรมของเซลล์อย่างถาวร microRNA นั้นรบกวนการผลิตโปรตีนที่ป้องกันไม่ให้สร้างเฮโมโกลบินของทารกในครรภ์ เมื่อโปรตีนนั้นถูกปิดกั้น การผลิตฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์จะกลับมาทำงานอีกครั้ง เช่นเดียวกับการเปิดก๊อกน้ำ กระแสเลือดที่สม่ำเสมอของเฮโมโกลบินที่แข็งแรงสามารถไหลเข้าสู่กระแสเลือดได้ ประกอบขึ้นจากรูปแบบที่ผิดปกติ

ข้อมูลเบื้องต้นที่เผยแพร่ในเดือนมกราคม พ.ศ. 2564 แสดงให้เห็นว่าการรักษาช่วยให้ผู้ป่วยเซลล์เคียว 6 คนสร้างฮีโมโกลบินในครรภ์ได้Esrick และเพื่อนร่วมงานรายงานในNew England Journal of Medicine ในช่วงติดตามผลตั้งแต่หลายเดือนถึงมากกว่าสองปี อาการของผู้ป่วยก็ลดลงหรือหายไป ทีมงานได้ขยายการทดลองเพื่อรวมผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นและทดสอบการรักษาเพิ่มเติม

นักวิทยาศาสตร์กำลังทดสอบวิธีอื่นในการจัดการเซลล์เคียวผ่านยีนบำบัดเช่นกัน บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพชื่อ bluebird bio กำลังทดสอบวิธีการที่ส่งสำเนาการทำงานของ ยีน HBBให้กับผู้ป่วย อีกทีมหนึ่งกำลังเตรียมที่จะเริ่มการทดลองที่จะแก้ไขยีนนั้นโดยตรงโดยใช้ CRISPR/Cas9

นักเขียนข่าว Science News Erin Garcia de Jesúsพูดคุยกับ Esrick เกี่ยวกับการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์ที่กำลังดำเนินอยู่ ซึ่งรวมถึงอุปสรรคและความหวัง บทสนทนาได้รับการแก้ไขให้มีความยาวและชัดเจน

Garcia de Jesús: ปัจจุบันเรามีเครื่องมืออะไรในการรักษาเซลล์รูปเคียว?

เอสริค : การรักษาเพียงอย่างเดียวคือการปลูกถ่ายไขกระดูก ไขกระดูกเปรียบเสมือนโรงงานสำหรับเซลล์เม็ดเลือด หากคุณได้ไขกระดูกจากคนที่ไม่มีโรคเคียว คุณก็สามารถสร้างเซลล์เม็ดเลือดแดงที่แข็งแรงของตัวเองที่ไม่ป่วยได้ แต่นั่นเป็นขั้นตอนที่สำคัญ และเป็นมาตรฐานเฉพาะถ้าคุณมีสิ่งที่เรียกว่าพี่น้องที่ตรงกัน [พี่ชายหรือน้องสาวที่ไม่มีเซลล์เคียวซึ่งมีโปรตีนในเซลล์เม็ดเลือดขาวที่สำคัญตรงกับของคุณ]

น้อยกว่า 20 เปอร์เซ็นต์ของผู้ที่มีเซลล์เคียวมีพี่น้องที่ตรงกัน หากมีพี่น้องที่ตรงกัน นั่นก็เป็นทางเลือกในการรักษาที่ดี แต่ก็ยังเป็นขั้นตอนที่เสี่ยง มันมาพร้อมกับความเสี่ยงล่วงหน้าของการเสียชีวิตและผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นมากมาย เช่น โรคที่เกิดจากการรับสินบนกับโฮสต์ และความเสี่ยงในการติดเชื้อที่สูงขึ้นเนื่องจากยากดภูมิคุ้มกัน

จากนั้นมียารักษาเซลล์เคียว ที่เป็นที่ยอมรับและยาวนานที่สุดเรียกว่าไฮดรอก ซียูเรี ย จะเพิ่มฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์ ในหลาย ๆ คนจะเพิ่มฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์มากขึ้น นั่นเป็นเหตุผลที่ทำงานได้ดี มีจำหน่ายตั้งแต่ช่วงทศวรรษที่ 1990 และค่อยๆ เคลื่อนไปสู่วัยที่อ่อนกว่าวัยและอ่อนกว่าวัย

ตอนนี้เป็นคำแนะนำที่ชัดเจนมากว่าโดยพื้นฐานแล้วเด็กทุกคนที่มีเซลล์รูปเคียวควรอยู่ในนั้น แต่ไม่ใช่ทุกคนที่สามารถเข้าถึงการดูแลโลหิตวิทยาเฉพาะทางได้ และเป็นยาที่ต้องรับประทานทุกวัน บางคนมีผลเสียและไม่สามารถรับได้ นอกจากนี้ยังใช้ไม่ได้กับทุกคน

Garcia de Jesús: ทีมของคุณมีผู้เข้าแข่งขันกี่คน และคุณเห็นผลอะไรบ้างจนถึงตอนนี้

Esrick : ผู้ป่วยเก้ารายได้รับการรักษา เราคาดว่าผู้ป่วยรายที่ 10 จะได้รับการรักษาในเร็วๆ นี้ ข้อมูลเบื้องต้นจากผู้ป่วยหกรายแรกได้รับการเผยแพร่เมื่อประมาณหนึ่งปีที่แล้ว ข้อมูลเพิ่มเติมจากผู้ป่วยรายต่อมามีความคล้ายคลึงกันมาก – ยกเว้นผู้ป่วยรายหนึ่งที่การตอบสนองของฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์ไม่แข็งแรงเท่าที่ควร 

Garcia de Jesús: กระบวนการของผู้เข้าร่วมการทดลองเป็นอย่างไร?

เอสริก : ผู้ป่วยต้องเก็บเซลล์ของตัวเอง [เซลล์ที่อาศัยอยู่ในไขกระดูกและก่อให้เกิดเซลล์เม็ดเลือด] ซึ่งต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสามวันและบางครั้งต้องทำซ้ำสองสามครั้ง มันผ่าน IV โดยพื้นฐานแล้ว จากนั้นเซลล์จะถูกนำออกจากห้องแล็บ

เมื่อเราได้รับคำจากห้องปฏิบัติการว่า “ตกลง เรามีสินค้าที่ดี” [หมายความว่าไวรัสได้ DNA เข้าไปในเซลล์เพียงพอ] จากนั้นผู้ป่วยก็กลับมาและเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเป็นเวลาหนึ่งเดือนหรือมากกว่านั้น เป็นการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลที่ยาวนานและลำบากเพราะต้องได้รับเคมีบำบัด

เหตุผลที่พวกเขาต้องการเคมีบำบัดก็เพราะว่าเซลล์ไขกระดูกที่ยังไม่ได้เก็บมานั้นจำเป็นต้องถูกกำจัดออกไปเกือบหมด เพื่อให้เกิดประโยชน์กับเซลล์ที่ได้รับคืน [เช่น ผ่านทาง IV] เพื่อตั้งร้านค้าและผลิต

เคมีบำบัดมีผลข้างเคียงและความเสี่ยงมากมายที่เกี่ยวข้องกับการบำบัดด้วยยีน ซึ่งรวมถึงความเสี่ยงเฉียบพลันในระยะสั้น เช่น การสูญเสียการได้ยินและคลื่นไส้ และยังมาพร้อมกับความเสี่ยงในระยะยาว เช่น ภาวะมีบุตรยากและความเสี่ยงของมะเร็งเม็ดเลือด

Garcia de Jesús: ทำไมต้องเลือกยีนบำบัดมากกว่าการปลูกถ่ายไขกระดูก ถ้าทั้งคู่ต้องการเคมีบำบัด?

Esrick : ด้วยยีนบำบัด ไม่มีปัญหาเรื่องการกดภูมิคุ้มกัน เพราะเป็นเซลล์ของคุณเอง ผู้ที่ได้รับการปลูกถ่ายจากบุคคลอื่นจะต้องใช้ยากดภูมิคุ้มกันเป็นเวลาหลายเดือนหลังจากการปลูกถ่าย มีความเสี่ยงที่จะถูกปฏิเสธการรับสินบนเนื่องจากความไม่ตรงกันระหว่างผู้บริจาคและผู้รับ

ความเสี่ยงอีกประการหนึ่งในการปลูกถ่ายไขกระดูกจากบุคคลอื่นคือโรคที่เกิดจากการรับสินบนกับโฮสต์ ซึ่งเซลล์ที่ปลูกถ่ายและบริจาคจะปฏิเสธผู้รับ ที่สามารถทำให้เกิดโรคร้ายแรงได้ การบำบัดด้วยยีนนั้นไม่เสี่ยงเลย

Garcia de Jesús: ปีที่แล้ว การทดลองทางคลินิกที่ดำเนินการโดยบริษัทชื่อ bluebird bio ประกาศว่าผู้เข้าร่วมการทดลองได้พัฒนาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว เห็นได้ชัดว่ามะเร็งเป็นปัญหาใหญ่และขัดขวางการทดลองยีนบำบัดครั้งก่อน เรารู้อะไรเกี่ยวกับเรื่องนี้บ้าง?

เอสริค : แน่นอนว่านี่เป็นข้อกังวลหลักในสนาม เป็นกรณีที่สองของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในการทดลองครั้งนั้น คนแรกได้รับการตีพิมพ์เมื่อสองสามปีก่อนเป็นรายงานกรณี

หากเคยมีกรณีของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวหรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดใดๆ ในการทดลองด้วยยีนบำบัด เรามักจะถามเสมอว่า สาเหตุนี้เกิดขึ้นเพราะพาหะนำพายีนไปติดกับจุดที่เป็นอันตรายหรือไม่

มันดูไม่เป็นเช่นนั้น ในผู้ป่วยรายแรกในการทดลองทางชีวภาพของนกบลูเบิร์ดที่พัฒนามะเร็งเม็ดเลือดขาว เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวไม่มียีนที่ถ่ายโอนอยู่ในตัวด้วยซ้ำ ความคิดก็คือว่าอาจเป็นเพียงตัวอย่างหนึ่งของเคมีบำบัดที่ก่อให้เกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาว ซึ่งเรารู้ว่าสามารถเกิดขึ้นได้กับคนจำนวนเล็กน้อยที่ได้รับเคมีบำบัด

แต่กรณีที่สองในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2564 ได้ยกธงแดงขึ้นจริงๆ เหตุใดจึงเกิดขึ้นสองครั้งในการทดลองกับผู้ป่วยเพียง 40 รายเท่านั้น? มันยังไม่ชัดเจนนัก มีการศึกษาบางชิ้นที่ชี้ให้เห็นว่าผู้ที่เป็นโรคเคียวอาจมีความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวเพิ่มขึ้น แต่ [สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา] ได้ระงับการทดลองทางชีวภาพของนกบลูเบิร์ดในขณะที่การสอบสวนเสร็จสิ้นลง เมื่อเห็นได้ชัดว่ามันไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับเวกเตอร์ การทดลองใช้ก็ได้รับอนุญาตให้เปิดอีกครั้ง

การทดลองของเรา ซึ่งมีความคล้ายคลึงกันมากกับการทดลองทางชีวภาพของนกบลูเบิร์ด ไม่ได้ถูกระงับโดย FDA แต่ถูกระงับโดยผู้ให้ทุนของเรา สถาบันหัวใจ ปอด และเลือดแห่งชาติ ในขณะที่พวกเขาดูข้อมูล การถือครองนั้นเพิ่งถูกยกขึ้น

Garcia de Jesús: เคยมีกรณีของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในการพิจารณาคดีของทีมคุณหรือไม่?

เอสริค : โชคดีที่ไม่มี

แต่คุณรู้ไหมว่าเมื่อเรื่องแบบนั้นเกิดขึ้นในสนาม มันเป็นเรื่องใหญ่ ฉันโทรหาผู้ป่วยทั้งหมดที่เราได้รับการรักษาในการทดลองของเราเพื่อแจ้งให้พวกเขาทราบ [คดีบลูเบิร์ดชีวภาพ] เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาเมื่อสามและห้าปีก่อน ผู้ป่วยที่รักษานานที่สุดในการทดลองของเราเกือบสามปีครึ่งแล้ว และผู้ป่วยล่าสุดที่รักษาล่าสุดเมื่อประมาณแปดหรือเก้าเดือนก่อน ฉันหวังว่าเราจะไม่เห็นสัญญาณที่น่าเป็นห่วงสำหรับการพัฒนาใหม่ๆ แบบนั้น แต่มันเร็วเกินไปที่จะพูด

Garcia de Jesús: อะไรคือความท้าทายที่ยิ่งใหญ่ที่สุดที่เซลล์รูปเคียวต้องเอาชนะ?

เอสริค : เป็นเวลานานที่สุดที่ไม่มีการรักษาใหม่เลย เทคโนโลยีเหล่านี้ใช้เวลานานเนื่องจากขึ้นอยู่กับการค้นพบทางวิทยาศาสตร์ขั้นพื้นฐานที่กำลังดำเนินการอยู่ นอกจากนี้ ประชากรผู้ป่วยที่มีเซลล์รูปเคียวยังเป็นประชากรที่ในอดีตไม่มีคนดูแลและไม่มีกำลังมากนัก

ในสหรัฐอเมริกา ส่วนใหญ่เป็นผู้ป่วยผิวสีและลาติน และประชากรทั้งหมดได้รับความเดือดร้อนจากความไม่เท่าเทียมกันทางสุขภาพ ฉันคิดว่าถ้ามีโรคที่ทำให้เกิดการเจ็บป่วย การตาย และความเจ็บปวดในระดับนี้ในส่วนอื่นๆ ของประชากร มันอาจจะเร็วกว่านี้ก็ได้

Garcia de Jesús: อะไรทำให้คุณมีความหวัง? คุณรู้สึกตื่นเต้นอะไร?

เอสริค : ฉันพบว่าตัวเองก้มตัวไปข้างหลังเพื่อให้แน่ใจว่าฉันจะไม่เจอคำว่า “เรามีวิธีรักษา!” แต่ที่กล่าวว่า น่าตื่นเต้นจริงๆ ที่นี่คือการรักษาที่เป็นไปได้ในทางทฤษฎีสำหรับทุกคนโดยไม่จำเป็นต้องหาคู่ที่ตรงกับ [ไขกระดูก] นั่นเป็นความแตกต่างอย่างมากจากการปลูกถ่ายไขกระดูกแบบคลาสสิก

ความเร็วในการพัฒนา [ยีนบำบัด] แบบใหม่นั้นน่าทึ่งมาก ฉันคิดว่าเส้นขอบฟ้านั้นสดใสมากในแง่ของการรักษาเพียงวิธีเดียวหรือหลายๆ วิธีที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยจริงๆ ฉันได้พูดคุยกับผู้ป่วยและครอบครัวจำนวนมากที่สนใจการทดลองของเราหรือการทดลองอื่นๆ มีความต้องการที่ไม่ได้รับการตอบสนองอย่างมาก ความจริงที่ว่ามีการรักษาใหม่ๆ เหล่านี้จำนวนมากที่กำลังได้รับการพัฒนา เป็นการให้กำลังใจแก่ครอบครัวเหล่านี้

หน้าแรก